原發(fā)性肝癌(primaryhepaticcarcinoma,PHC)是我國常見的惡性腫瘤之一,根據(jù)不同病理類型可以分為三類，分別是肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC占到85%～90%以上。在中國常見的惡性腫瘤中排第四位（前五分別為：肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和女性乳腺癌）[1-2]。

表1.2015年中國前10位惡性腫瘤發(fā)病情況估計(jì)表[2]

高危人群需要注意肝癌的篩查預(yù)防，例如病毒性肝炎（HBV和HCV）感染、非酒精脂肪性肝炎、長期酗酒、食用被黃曲霉素污染食物、肝硬化、有肝癌家族史的人群等。

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測可以作為肝癌早期篩查和治療后療效評估的主要方法之一。原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中明確了血清甲胎蛋白（Alpha-foetoprotein，AFP）是診斷肝癌和療效檢測常用且重要的指標(biāo)。

甲胎蛋白全稱是甲種胎兒球蛋白，屬于一種糖蛋白，分子量約為70KD，主要由兒卵黃囊和肝臟合成分泌。在妊娠30周左右的胎兒，血清AFP濃度達(dá)到最高值，往后會慢慢降低，出生時(shí)降至40ng/mL，嬰兒周歲時(shí)體內(nèi)AFP濃度接近正常人水平（＜20ng/mL）。當(dāng)肝臟發(fā)生病變導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷時(shí)，肝細(xì)胞會再次產(chǎn)生AFP，肝細(xì)胞受損程度越重，AFP濃度越高。血清AFP≥400ng/mL，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌[3-5]。

1.AFP水平可以反映肝癌發(fā)展階段

Dou-ShengBai等人在NATURE上發(fā)表文章，在美國SEER數(shù)據(jù)庫里統(tǒng)計(jì)了78743例登記的HCC患者，其中38820例HCC患者有AFP信息，分析得出AFP水平是腫瘤病理分級、病情進(jìn)展、患者生存率相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。

甘雨等人統(tǒng)計(jì)了62例原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中AFP的表達(dá)程度和血清中AFP表達(dá)水平呈正相關(guān)，血清中AFP表達(dá)水平與PHC腫瘤大小有關(guān)[3]。初冬妹等統(tǒng)計(jì)了40例原發(fā)性肝癌患者，與40名健康體檢者對比，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者AFP水平隨TNM分期而增加，腫瘤患者III期、IV期AFP檢出率明顯高于I期和II期[7]。

血清AFP半衰期約為4天，肝臟切除后AFP水平通常迅速下降。如果術(shù)后AFP水平不正?；駻FP水平又增高提示可能有癌轉(zhuǎn)移或有其他腫瘤的可能[4]。

2.單獨(dú)測AFP=200ng/mL可以作為肝癌的陽性指標(biāo)，聯(lián)合B超檢查時(shí)AFP＞20ng/mL可以作為陽性指標(biāo)

田州等人統(tǒng)計(jì)了南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2007年到2017年期間確診的2212例原發(fā)性肝癌，與1998例非原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了比對，研究發(fā)現(xiàn)AFP濃度在201～250ng/mL時(shí)靈敏度與特異性之和最高（1.3701），ROC曲線下面積最大（0.8964），臨床診斷原發(fā)性肝癌的AFP最佳閾值為200ng/mL。AFP濃度大于20ng/mL結(jié)合B超診斷原發(fā)性肝癌的敏感度最高（95.35%），應(yīng)用AFP檢測聯(lián)合原發(fā)性肝癌高危人群篩查時(shí)，可以將AFP＞20ng/mL作為陽性指標(biāo)[8]。

圖1.AFP診斷HCC的ROC曲線

3.通過檢測AFP水平可以指導(dǎo)肝癌患者肝臟切除術(shù)的切緣大小

Jin-ChiaoLee等人統(tǒng)計(jì)了534例因肝癌實(shí)施肝臟切除術(shù)的患者，分析了AFP水平和手術(shù)切緣的關(guān)系，手術(shù)足夠的切緣可減少腫瘤的復(fù)發(fā)。血清AFP水平＜15ng/mL時(shí)，手術(shù)切緣對無病生存期無影響；AFP水平在15～200ng/mL時(shí)，手術(shù)切緣≥0.5cm將使五年無病生存率從24.6%提高到38.7%；AFP水平＞200ng/mL時(shí)，手術(shù)切緣≥1cm將使五年無病生存率從33.9%提高到48.8%[9]。

表2.根據(jù)術(shù)前AFP水平和切緣判斷的生存率

4.AFP檢測也有助于指導(dǎo)肝癌晚期藥物（索拉非尼）治療

檢測AFP水平的意義可能不僅僅局限于監(jiān)測接受治療的患者，AFP檢測也可能有助于肝癌晚期藥物治療的隨訪。索拉非尼是一種廣譜激酶抑制劑，在兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)中證明了它在提高晚期肝癌患者的總生存率方面有效性。NicolaPersoneni等人評估甲胎蛋白在索拉非尼治療晚期肝癌中的作用的研究發(fā)現(xiàn)，開始索拉非尼治療8周后體內(nèi)血清AFP水平下降20%，這與更好的總體生存率有關(guān)。而在這種情況下，影像學(xué)是不能預(yù)測的[10]。AFP的早期升高預(yù)示著進(jìn)行性疾病和較低的生存率，因此也可能是晚期肝癌患者接受索拉非尼治療的一個(gè)有效的腫瘤標(biāo)記物[11]?；谶@些觀察，AFP可以被認(rèn)為是少數(shù)幾個(gè)反映索拉非尼治療肝癌療效的生物標(biāo)志物之一。

5.AFP與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測診斷肝癌

目前反映肝癌的腫瘤標(biāo)志物還有很多，除了甲胎蛋白（AFP），還有異常凝血酶原（PIVKA-II）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）和糖類抗原19-9（CA19-9）等。

有研究表明一些肝癌患者體內(nèi)AFP水平并沒有升高，這種情況下AFP并不能用于肝癌篩查，這就需要結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行綜合判定[12]。多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以彌補(bǔ)單一腫瘤標(biāo)志物檢測的缺陷，如不同的肝癌病理特征導(dǎo)致各腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)上可以調(diào)高檢測的靈敏度等。

孔銀波等人研究云南省臨滄市人民醫(yī)院2017年1月至12月期間104例PHC患者，與同一時(shí)間段的104非PHC例患者相比，分析了不同組合（即AFP+CA125、AFP+CA19-9、AFP+CA125+CA19-9）的檢測意義。發(fā)現(xiàn)AFP+CA125+CA19-9三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測能夠提高診斷的準(zhǔn)確性，減少漏診[13]。

圖2.血清AFP、CA125、CA19-9及其不同組合聯(lián)合檢測的ROC曲線[13]

高鵬飛等人研究了安徽省太和縣人民醫(yī)院2014年1月～2019年1月期間72例原發(fā)性肝癌患者，65例良性肝病患者作為良性肝病組，80例健康檢查患者作為健康對照組，分析了AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA15-3聯(lián)合檢測的臨床意義，發(fā)現(xiàn)AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA15-3聯(lián)合檢測可提高原發(fā)性肝癌診斷的靈敏度和特異度，對原發(fā)性肝癌有較好的診斷價(jià)值[14]。

表3.不同腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測與聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[14]

結(jié)語

AFP作為一個(gè)高效的腫瘤標(biāo)志物，在肝癌的檢測與診療過程中可以起到重要作用。其在肝癌的診斷、手術(shù)指導(dǎo)、預(yù)后以及用藥效果評估等等諸多方向均有明確的使用價(jià)值。同時(shí)還可與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)用，從而得到更高的檢測靈敏度與特異性。

【參考文獻(xiàn)】

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